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Tras la destrucción de la ciudad fue prohibido habitar el lugar. Tras pasar 25 años hubo un intento de refundación de una ciudad, llamada Colonia Junonia, pero sólo duró 30 años y no prosperó, el lugar quedó habitado con pequeños asentamientos. El enclave tuvo que esperar hasta el año 46 a. C., en el que Julio César visitó el lugar durante el transcurso africano de la Segunda Guerra Civil de la República de Roma y decidió que allí debía construirse una ciudad por su excelente situación estratégica. Octavio, heredero de César, fundó la Colonia Julia Cartago en el 29 a. C. La ciudad creció y prosperó hasta convertirse en la capital de la provincia romana de África, desbancando a Útica. La provincia de África ocupaba el actual Túnez y la zona costera de Libia, y en el futuro daría nombre a todo el continente. Esta provincia se convirtió en una de las zonas productoras de cereales más importantes del imperio. Su gran puerto era vital para la exportación de trigo africano hacia RoEn su esplendor durante el dominio de Roma la ciudad llegó a tener una población de más de 400.000 habitantes, convirtiéndose en la segunda ciudad en importancia del Imperio. Entre sus grandes edificios destacaban el circo, el teatro, el anfiteatro, el acueducto y, sobre todo, caben destacar las Termas de Antonino, que eran las más importantes después de las de Roma, situadas en un lugar privilegiado junto al mar y de las cuales aún se conservan restos. Poseía una gran y compleja red de alcantarillado capaz de suministrar agua a toda la ciudad.                                                     
 En el siglo III el cristianismo empezó a consolidarse notablemente en Cartago. La ciudad contaba con su propio obispado y se convirtió en un importante lugar para la cristiandad. Distintas figuras importantes de la Iglesia primitiva se relacionan con Cartago: San Cipriano, que fue su obispo en el 248, Tertuliano, escritor eclesiástico que nació, vivió y trabajó en la ciudad durante la segunda mitad del siglo II y los primeros años de la centuria siguiente; y San Agustín, quien fue obispo de la cercana Hipona durante los últimos años del siglo IV y comienzos del siglo siguiente. En los siglos IV y V, en plena decadencia imperial, durante las invasiones bárbaras sirvió de refugio para los que huían de éstas. En el año 425 la ciudad resistió varios ataques de los vándalos, pero finalmente sucumbió en el 439.